简单的牛痘苗与复杂的疫苗
天花疫苗的出现，把人类惯坏了。
全世界公认的第一款天花疫苗——牛痘苗，是由英国医生爱德华·琴纳在18世纪末发明的，距今已有200多年的历史。根据古籍记载，中国人甚至早在宋朝时就开始尝试用“人痘”接种法来预防天花。这两件事让不少人产生了错觉，以为疫苗很容易制造。
一个简单的解释是：老祖宗们太幸运了！天花疫苗的出现是各种巧合的结果，古人只要胆子够大就可以了。可惜的是，这样的巧合在历史上只出现过一次，后来的人类就没有这么好的运气了。所以我们必须先努力把疫苗的作用机理搞清楚，才能制造出像天花疫苗这么好用的疫苗。
疫苗的原理说起来并不复杂，它利用了人体免疫系统的记忆功能，通过接种的办法让免疫系统误以为自己正在受到某种病原体的攻击，从而记住这个病原体的样子，并对未来可能发生的同类型感染做好准备。这与各国进行国防军事演习的道理是一样的。
问题在于，想让免疫系统形成记忆是需要很多先决条件的，这些条件为疫苗的研发制造了很多困难。下面就以病毒为例，解释一下这些条件是如何影响疫苗制造的。
首先，病毒必须始终维持基本的样貌，否则免疫系统的记忆力就没有用武之地了。艾滋病疫苗之所以至今未能研制成功，流感疫苗之所以必须每年换一种型号，就是因为艾滋病病毒和流感病毒的突变率太高。天花病毒是DNA病毒，突变率很低，所以天花疫苗取得了成功。新冠病毒虽然是RNA病毒，但它自带一个纠错系统，所以突变率比较低，至今尚未出现足以改变病毒基本形态的基因突变。因此，起码从理论上说，研制新冠疫苗是可行的。
其次，用于接种的疫苗必须达到一定的量才能激活免疫系統的记忆功能。传统疫苗通过两种不同的手段来达到这个目的，一个是灭活疫苗，一个是减活疫苗。二者各有千秋，且都已是非常成熟的技术。
所谓灭活疫苗，就是先制备出大量活病毒，再用某种方式（比如用甲醛）将其灭活（杀死），然后把病毒尸体（主要是蛋白质外壳）通过注射的方式引入健康人体内，以激活人体免疫系统，并使之产生足够强的记忆力。
因为接种的是死病毒，其蛋白质外壳很容易在人体内被降解，从而失去效力，所以灭活疫苗通常需要接种好几次，有时还必须添加一些佐剂来增加免疫反应的强度，操作起来非常复杂，对疫苗的需求量也相当大。
再说减活疫苗。其工作原理是，用一株和原来的病毒外观极其相似，但毒性非常低的病毒株去感染人体，从而使人体获得针对高毒性病毒株的免疫力。但在实际操作中，低毒性病毒株在自然界极其罕见，牛痘几乎是唯一的例外，所以说古人的运气实在是太好了。
现在的科学家们没有古人那么好的运气，只能先想办法找到一种合适的动物宿主，用人工方式让其感染病毒，然后一代一代地进行筛选，希望能筛到一株像牛痘这样的低毒性病毒株。这个过程很费时间，还不一定能成功，风险很大。不过，一旦成功，剩下的事情就好办多了，只要把这种减活病毒直接制成疫苗就可以了。其接种过程相当于一次轻症感染，病毒会在人体内继续繁殖，持续对免疫系统造成刺激，所以通常只需接种一次，对疫苗的需求量相对要小一些。
再次，疫苗毕竟只是一次对身体的“欺骗”，不是真的感染，所以即使人体对疫苗产生免疫反应，生成了相应的抗体，也不一定能起到保护作用，甚至可能有害。所以必须先进行大规模人体试验，才能确定一款疫苗是否可用。
综上所述，免疫系统的这3个特征决定了疫苗研发是一项非常复杂的系统工程，每一步都需要耗费大量的时间和金钱。
疫苗从研发到使用需要经历一个漫长的过程，通常至少要花10年的时间。目前的疫苗最快研发速度纪录是由埃博拉疫苗保持的，时间是5年。但这个纪录有点投机取巧的成分，因为埃博拉疫情早在1976年就在苏丹暴发。那次疫情虽然很快得到控制，但后来在非洲又断断续续地出现过很多次，科学家们早有准备，前期已经进行了大量基础研究，对这个病毒的基本特征已有所了解。所以，当2013年西非暴发大规模埃博拉疫情时，科学家们手里已经掌握了很多相关知识。但即便如此，埃博拉疫苗直到2017年年底才终于被批准上市，那时疫情已经过去一年了。
总之，现代医学虽然大大提高了疫苗的效力，但有一个问题始终没能很好地解决，那就是时间。
不过，在各国科学家们的努力下，最近出现了多种全新的疫苗技术，有望在不远的将来彻底解决这个问题。蛋白质疫苗与核酸疫苗
2022年3月16日，一个名叫詹妮弗·海勒的西雅图居民在左臂上接受了针剂注射，正式开启了新冠疫苗的人体试验。第二天，一批来自武汉的志愿者也接受了新冠疫苗人体注射。此时距离研究人员正式开始疫苗研发仅仅过去了63天，创下了人类疫苗研发史上从开始研发到进行人体试验的最快纪录。
这个惊人的纪录是如何被创造出来的呢？答案就是技术创新。老一代疫苗大都是基于蛋白质的，操作复杂，研发速度缓慢。新一代疫苗则大多是基于核酸的，研发速度比基于蛋白质的快了好几个数量级。
对外行来说，这两种方法没什么区别，前者似乎还更可控一些。但对专业人士来说，两种方法天差地别，因为人类已经掌握了很多种操控核酸的技术手段，但操控蛋白质就没那么得心应手了。
用大家熟悉的电影做个类比：蛋白质疫苗相当于胶片电影，核酸疫苗相当于数码电影，虽然最终结果差不多，但前者剪辑起来非常麻烦，而且很多特效都只能实拍，耗时相当长;后者只需在电脑上移动几下鼠标就可以随心所欲地修改影像或者加特效了，无论是拍摄速度还是创作空间，都比前者提升不少。
事实上，新一代疫苗专家们还真就是这么做的。2022年1月10日，中国科学家率先测出了新冠病毒的基因组全序列，并向全世界公布了测序结果。得知这一消息后，美国国家过敏与传染病研究所的疫苗专家巴尼·格拉姆博士立刻打开电脑，开始进行各种复杂计算。3天后，一种针对新冠病毒的最佳抗原靶点序列便被公布出来。
这一步之所以进行得如此之快，主要的原因在于新冠病毒的基因组和“非典”（SARS）以及中东呼吸综合征（MERS）的有80%～90%的相同之处，而格拉姆博士此前研究过SARS和MERS疫苗，对这一类冠状病毒的免疫特征有很深的了解，这才很快锁定了病毒表面的刺突蛋白作为抗原靶点。
拿到抗原蛋白质的编码序列后，美国Moderna生物技术公司立即开动自己的计算机，很快就设计出一个代号为mRNA-1273的新冠疫苗。2月24日，首批用于临床试验的mRNA-1273疫苗就生产出来了。3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Moderna公司提交的人体试验申请。12天后，第一批疫苗便被注射进包括海勒女士在内的45名志愿者体内。
上述步骤几乎都是在电脑上完成的，科学家们不用直接和病毒打交道，自然无须专门建造密闭性能良好的病毒实验室，也不必费心培养宿主细胞。此前已有动物研究显示，类似疫苗每份只需含有1微克核酸就足够了，所以疫苗工厂只需生产出1克核酸分子，理论上就可以让100万人获得抗体。临床试验的保守与创新
核酸疫苗如此先进，看上去曙光就在前面。但是，疫苗研发只是万里长征的第一步，更麻烦的事情还在后面。
按照常规，疫苗的人体试验分为3期。I期人数极少，重点检验疫苗的安全性，并确定安全剂量。Ⅱ期人数稍多，重点检验疫苗能否顺利诱导出抗体。Ⅲ期人数最多，重点检验疫苗是否管用。只有在3期临床试验全部通过之后才能向有关部门申请上市。
这其中，Ⅲ期临床试验耗时最长，因为这是大规模人体试验，需要招募数千甚至上万名志愿者，将其分成两组，一组接种、一组对照，然后让他们回到各自的日常生活中去，过一段时间后统计两组志愿者的感染情况，看看有何差别。根据疫情的严重程度，这段等待时间短则数月，长则数年。如果时间太短，大部分志愿者还没被感染，试验数据是没用的。
读到这里也许有人会问，受试者体内出现抗体不就意味着疫苗研制成功了吗？很多其他传染病的免疫计划就是依照抗体检测的结果来决定是否补针的，為什么新冠疫苗不行呢？针对这个疑问，英国伦敦卫生与热带医学研究院传染病学教授彼得·史密斯博士解释说，一些已经被研究得很透彻的传染病确实可以通过有无抗体来判断有无免疫力，但新冠肺炎是一种新型传染病，我们并不知道光有抗体行不行，以及抗体需要达到何种强度才管用。动物试验虽然能帮助我们进一步了解这种病毒，但是否能直接用到人类身上也很难说，比如当年在开发埃博拉疫苗时就发现灵长类试验动物对疫苗的反应要好于人类。所以他本人坚信，新冠疫苗大概率必须通过全部3期临床试验的检验才能获准上市。
即使临床试验完成了，疫苗被批准了，事情还没完。因为我们必须保证让所有人都能用上疫苗，而不是只有少数特权阶层和发达国家居民才能获得免疫，这就涉及如何提高疫苗产能、如何分配，以及如何定价的问题。
接下来还有一个问题亟待解决，那就是疫苗究竟能保护我们多久。已有研究显示，SARS疫苗和MERS疫苗不能带来长久的保护，打过疫苗几年之后体内就不再有抗体。不过，即便如此，如果有疫苗能够保护我们几年，也许就足以打败新冠病毒了。
还有一个可能出现的情况，那就是等到疫苗终于获准上市了，疫情却已经基本被控制住，那时普通老百姓是否还愿意（花钱）打这个疫苗呢？要知道，对疫苗的抵制是一种遍及全世界的普遍现象，很多人连流感疫苗都不愿打，政府是否应该强制他们打新冠疫苗？
不过，更大的问题还在于，即使将来新冠病毒彻底从人类当中消失了，冠状病毒却会继续存活在某种动物体内，永远不会消失。假如未来某一天它们通过基因突变再次获得了入侵人体的能力，我们是不是又要经历一次新冠肺炎疫情呢？
一切都是未知数。
病毒样颗粒是死的，但病毒本身是有生命的，能够像所有其他生命那样不断寻找新的出路，这就是生命的本质，没人能够逃脱。
也许，是时候重新思考一下人类和大自然的关系了。疫苗生产得再快，也快不过进化的脚步。
